一、概述

原发性肝癌是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的恶性肿瘤。肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，以东南沿海地区高发。近年来发病率有增高的趋势，其发病率占恶性肿瘤发病率的第三位，死亡率占第二位，发病年龄为40～50岁，男女比约3：1，其发病原因和发病机制尚不清楚，目前认为与肝硬化、乙型肝炎、黄曲霉素、某些化学致癌物质和环境因素有关。我国的肝癌患者，多发生在慢性肝病或者肝硬化的基础上，起病隐匿，早期症状不明显，确诊时大多数患者已是局部晚期或发生转移，预后很差。目前随着血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声(US)联合筛查手段在肝炎和肝硬化患者中的应用，手术切除率已达到30%以上。但是即使可手术，5年复发率也高达70%以上。因此，原发性肝癌强调多学科规范化的综合治疗，以提高患者的生存率。

1、肝脏的解剖

肝位于右季肋部，上界相当于右侧第5～6肋间，并随呼吸运动。成人肝下缘不超过右侧肋弓，剑突下约3cm。门静脉、肝固有动脉和胆总管在肝的脏面横沟各自分向左右侧的支干，再进入肝实质内，此处为第一肝门。3条主要肝静脉在肝脏后上方的静脉窝进入下腔静脉，此处为第二肝门。肝的脏面借H形沟分为四叶，右纵沟右侧为右叶；左纵沟左侧为左叶；左、右纵沟之间在横沟前方为方叶；横沟后方为尾叶。

肝脏是体内双重供血器官，一是门静脉；二是腹腔动脉分支而来的肝动脉。正常肝脏70%~80%的血供来自门静脉，20%～30%的血供来自肝动脉。而原发性肝癌血供与正常肝脏相反，约98%来自肝动脉。

2、肝脏的淋巴引流

肝脏的淋巴引流分深浅两层：浅层淋巴管位于肝被膜的深面，形成淋巴管网，与深层淋巴管相通，引流至腹腔淋巴结；深层淋巴引流至肝门和膈淋巴结。

二、病理

1、大体分型

（1）大体病理形态分型

★ 巨块型：肿瘤为一实体圆形巨块，直径>10cm，多位于肝右叶，常伴有出血坏死，瘤体边常有散在的卫星结节。

★ 多结节型：报多见，常发生手肝硬化的肝内。瘤结节多个散在，圆形或椭圆形，大小不等，直径数毫米至数原米，有的相互融合形成较大的结节。被膜下的瘤结节向表面隆起。

★ 弥漫型：瘸组织在肝内弥漫分布，无明显的结节形成，此型少见。

（2）按肿瘤大小分类

★ 微小肝癌(直径≤2cm)

★ 小肝癌(>2cm，≤5cm)

★ 大肝癌(>5cm，≤10cm)

★ 巨大肝癌(>10cm)

2、组织学分型

★ 肝细胞癌最多见，是由肝细胞发生的肝癌。

★ 胆管细胞癌较少见，是由肝内胆管上皮发生的癌。

★ 混合细胞型肝癌癌组织中具有肝细胞癌和胆管上皮癌两种结构，最少见。

三、临床表现

原发性肝癌早期无典型的症状，中、晚期癌常见的症状如下：

1、肝区疼痛

有半数以上的患者为首发症状；多为持续性钝痛、刺痛或胀痛，主要由肝被膜张力增加所致。当癌结节发生破裂引起腹腔出血时，可表现为上腹剧痛、压痛及急腹症表现。

2、全身和消化系统症状

主要表现为乏力、消瘦、食欲减退和腹胀等。部分患者可伴有恶心、呕吐、发热、腹泻等症状。晚期则出现贫血、黄疸、腹水、皮下出血及恶病质等。

3、肝脏肿大

肝脏肿大为中、晚期肝癌最常见的体征。肝脏肿大呈进行性，质地坚硬，边缘不规则。

此外，如发生肺、骨、脑等转移可出现相应症状。晚期肝癌常并发肝性昏迷、上消化道出血、癌肿破裂出血及继发感染等。

四、诊断与鉴别诊断

肝癌晚期症状典型，诊断并不困难，而早期症状不典型。所以，凡是中年以上，特别是有肝病史的患者，如有原因不明的肝区不适、厌油腻、消瘦、进行性肝脏肿大者，应及时作详细检查。

1、诊断

（1）肝癌血清标志物检查

★ 血清甲胎蛋白(AFP)测定：AFP为肝细胞癌诊断中最特异的肿瘤标志物。我国60%~70%肝癌患者的AFP高于正常值。放射免疫法测定持续血清AFP≥400ug/L，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤等，即可考虑为肝癌。对AFP低度升高者应行动态观察，并结合生化及影像学检查加以综合分析判断。

★ γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)：肝癌患者血清中γ-GT或γ-GT同工酶Ⅱ可高于正常，但缺乏特异性，多用作辅助诊断。

（2）影像学检查

★ 超声检查：是目前肝癌最常见的定位诊断方法，可显示肿瘤的大小、形态、所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等。彩色超声更有助于了解占位性病变的血供情况，对肝癌与肝血管瘤的鉴别诊断有重要帮助。

★ CT检查：CT具有较高的分辨率，对肝癌的诊断符合率可达90%以上，应用动态增强扫描可提高分辨率，有助于鉴别血管瘤。

★ MRI检查：MRI对肝癌病灶内部的组织结构变化及肝癌病灶外周的侵袭特点的识别优于CT，对于小肝癌的诊断价值也优于CT。

（3）肝穿刺活检

此项检查有确定的诊断意义，目前多采用在超声引导下经皮穿刺，进行组织学或细胞学检查。

2、鉴别诊断

主要应与肝硬化、继发性肝癌、肝良性肿瘤、肝脓肿等疾病相鉴别。

五、分期

采用国际抗癌联盟(UICC)的肝癌TNM分期标准(第8版)以及巴塞罗那(BCLC)临床分期，其分期标准如表3-4-3和表3-4-4。

1、原发肿瘤(T)

Tx   原发肿瘤无法评估

To   无原发肿瘤的证据

T1   孤立的肿瘤最犬径≤2cm或孤立的肿瘤最大径>2cm，无血管侵犯

T1a   孤立的肿瘤最大径≤2cm

T1b   孤立的肿瘤最大径>2cm，无血管侵犯

T2   孤立的肿瘤最大径>2cm，有血管侵犯；或者多发的肿瘤，最大径<5cm

T3   多发的肿瘤，至少有一个最大径>5cm

T4   任意大小的单发或多发肿瘤，累及门静脉的主要分支或者肝静脉；肿瘤直接侵及除胆囊外的邻近器官，或穿透腹膜

 

2、区域淋巴结(N)

Nx  区域淋巴结不能评价

No  无区域淋巴结转移

N1  区域淋巴结转移

 

3、远处转移(M)

Mo 无远处转移

M1 有远处转移

六、治疗

1、综合治疗原则

我国原发性肝癌患者发现时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决所有问题，有必要采取多学科综合治疗。由于原发性肝癌的恶性程度高，进展迅速，对于不能手术切除的患者目前尚没有具有明显优势的治疗手段，需要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对。放疗与手术、放疗与经导管动脉栓塞化疗以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分。

2、放射治疗

20世纪90年代以前，由于放疗的效果差，且对肝脏损伤也大，因此原发性肝癌患者较少进行放疗。90年代中期之后，随着现代精确放疗技术的发展，出现了三维适形放疗(3D-CRT)、调强适形放疗(IMRT)和立体定向放疗(SBRT)等技术，为放疗治疗原发性肝癌提供了新的机会。国内外学者已经陆续报告，采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除、适合放射治疗的患者，放疗后3年生存率可达25%～30%。约有65%的原发性肝癌患者在疾病发展的某一阶段需要接受放射治疗。

（1）适应证

一般认为，下述原发性肝癌患者可考虑放疗：

★ 肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除；患者拒绝手术。

★ 一般情况好，如KPS评分≥70分，肝功能Child-PughA级，单个病灶手术后有残留病灶者。

★ 肝癌的放疗联合肝动脉介入治疗。

★ 外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓。

★ 远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移。

（2）禁忌证

★ 全身状况差、KPS评分≤50分。

★ 炎症型肝癌。

★ 肝功能Child-PughC级。

★ 肿瘤巨大，伴大量腹水和/或广泛转移者。

★ 多种并发症，如肝昏迷、消化道出血，特别是脾功能亢进明显者等。

（3）靶区勾画和定义

★ 肿瘤靶区(GTV)：影像图像上确认的大体肿瘤范围，包括原发病灶和转移性淋巴结。

★ 临床肿瘤体积(CTV)：为GTV外加5～10mm。

★ 计划体积(PTV)：在使用呼吸门控系统条件下为CTV外扩5～10mm，在没有使用呼吸门控系统时要根据患者的呼吸幅度适当增加外扩范围。

（4）肝癌放疗剂量

★ 大分割照射：放疗剂量50Gy/10次/2周，5Gy/次/d，5次/周，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。

★ 常规分割放射：放疗剂量50～60Gy/25～30次/5～6周，2Gy/次/d，5次/周，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。

对于选取上述哪种方法，还需进一步的临床实践和研究比较，但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显。

★ 正常组织限量：国内资料表明，我国肝癌患者肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是：Child-PughA级患者低于23Gy；Child-PughB级患者视患者具体情况，一般应低于6～8Gy。

（5）放疗技术

★ 呼吸运动控制：肝脏会随着呼吸运动产生较大的移动，强烈建议采用多种技术的呼吸协调系统对呼吸运动进行控制，如主动呼吸控制、腹部压迫等。呼吸协调系统应该由不衰减放疗剂量的材料组成，并且不应干扰共面及非共面射野时机架入射的方向。

★ CT模拟定位：在模拟定位和整个放疗过程中都可以采用半身或全身固定，最好使用真空垫固定，双手上举，以利于体位重复及射野方向在空间上自由设置。增强造影的CT模拟定位是必要的，用于获得多时相的图像。通常，具有活性的原发性肝癌在动脉期CT扫描显示最好(最亮)，在静脉期及延迟期图像中相对于肝组织增强不是很明显。肿瘤侵犯血管结构(如门静脉或下腔静脉)的情况，通常在静脉期或延迟静脉期CT图像中能较好地显示。如果有CT造影剂禁忌证，也可以事先使用多时相动态MRI扫描，采用图像融合的方法对定位时获取的平扫CT进行补充，以便更好地勾画靶区。

★ 外照射：原发性肝癌的放疗目前应用最广泛的是外照射，3D-CRT或IMRT已经成为原发性肝癌的标准治疗技术。IMRT可能有助于增强肿瘤靶区的覆盖率，同时减少正常组织的照射，尤其对于不规则形状的靶区照射，肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射，或者肝硬化严重不能耐受大剂量照射的患者。SBRT近年来也在开始使用。由于肝脏位置的动态变化，也需考虑进行图像引导的放射治疗(IGRT)。不同的受照射的肝脏体积和胃肠组织需应用个体化的处方剂量。常规外照射技术仅用于原发性肝癌的姑息减症治疗。

3、经导管肝动脉栓塞化学治疗(TACE)与放射治疗的综合治疗

经导管肝动脉栓塞化学治疗是目前治疗不能手术原发性肝癌的主要方法，但由于栓塞后侧支循环形成及门脉血供等原因，单纯TACE难以使肿块直径>5cm者完全缺血坏死，所以其近期疗效好，远期疗效差。与单独TACE比较，TACE与放射治疗的综合治疗可以明显提高患者的生存率，对病灶的局部控制率也有提高。两者可以起到互补的作用：

①放射治疗能抑制TACE治疗后残存的癌细胞，尤其是对肿瘤边缘区由门静脉血供、氧合较好的癌细胞，放射治疗的作用更强；

②TACE中应用的化学治疗药物对放射治疗均有增敏作用；

③TACE后肿瘤缩小，可以减少放射治疗的范围，减少对正常组织的损伤；

④碘油的沉积有利于在模拟机下的定位和验证。一般先进行3～5次TACE，休息1个月后再做放射治疗。根据情况可采用三维适形放射治疗或常规放射治疗，一般放疗剂量为50～60Gy。

4、原发性肝癌伴脉管癌栓的放射治疗

肝细胞癌患者伴门静脉和/或下腔静脉癌栓的发生率相当高，尸检资料显示为44%～84%；临床资料显示为34%～50%，严重影响患者的生活质量。外科手术取栓很困难，且疗效不佳。如果门脉主干完全阻塞，侧支循环未形成时经导管肝动脉栓塞化学治疗属禁忌。放射治疗对此可以起到较好的姑息治疗作用，常规分割，放疗剂量50Gy/25次15周，2Gy/次/d，5次/周。

七、放射治疗的不良反应及处理

1、急性期(放疗期间)毒副作用

主要包括：

★ 厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血。

★ 急性肝功能损害：胆红素升高，血清ALT升高，急性肝损伤往往可逆、易修复。

★ 骨髓抑制。

2、放疗的后期(4个月内)损伤

主要是放射诱导的肝病，临床表现和诊断标准如下：既往接受过肝脏高剂量的放疗；在放疗结束后发生。

临床表现有两种：

★ 典型的RILD发病快，短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP>正常值的2倍，或ALT>正常值的5倍。

★ 非典型RILD仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水，能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害。

3、放疗的后期(4个月后)损伤

RILD是一种严重的放射并发症，不可逆，一旦发生，死亡率高达80%。

4、治疗

卧床，给予高蛋白、高热量饮食，并限制盐的摄入量，服用利尿剂，必要时放腹水及使用激素发生放射性肝炎往往预后差，主要靠预防，要尽可能采用精确定位、精确设计和精确放射治疗避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。