【淋巴系统肿瘤系列】肿瘤放射治疗学——霍奇金淋巴瘤临床放疗讲解
2024/9/6
概括
霍奇金淋巴瘤(HL)原名霍奇金病
(Hodgkindisease,HD),1832年Thomas Hodgkin 首次报道了7例以淋巴结为原发病变的疾病,1865年Samuel Wilks 以 Hodgkin的名字命名了此类疾病。
Carl Stemmberg和 Dorothy Reed 最早定义了霍奇金淋巴瘤肿瘤细胞在显微镜下的形态,1965年Rye 会议上制定了4种病理分类和临床分期标准。1971年AnnArbor会议修改了该病的分期,1993年Costward 会议再次进行了修订并沿用至今。
一、病因及流行病学
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流行病学
在欧美国家,经典HL,的发病年龄呈双峰曲线,即有两个发病年龄高峰,30岁和50岁。淋巴细胞为主型 HL,的发病年龄高峰在 20~30岁。发病约占恶性淋巴瘤的1/4左右,近年来随着 NHL,发病率的明显增加,HL的比例有下降趋势。2009年全美国淋巴瘤新发病例74490例,其中H8510例,仅占11.4%;一般男性多于女性,但在15~24岁年龄段,女性多于男性。HL,在我国发病率低于欧美,仅占
8%左右,发病年龄呈单峰曲线。
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病因
EB病毒感染与HL,发病的关系基本确立,与H,病理类型及病人的年龄相关。现有研究发现在混合细胞型HL中,EB病毒感染阳性率最高,结节硬化型阳性率低得多,而结节性淋巴细胞为主型则被认为与EB病毒感染无关。就年龄而言,儿童和老年人EB病毒感染高于青年人。Jamet和Mackenzir 建议以确诊时的年龄为基础将HL分为三个类型:①EBV相关疾病:发病年龄小于10岁,发达国家常见,男性为主,病理类型多为混合细胞型HL;②EBV相关性:老年人多见,地域差异不明显,男性多于女性,病理类型亦多为混合细胞型HL;③非EBV相关性:青年人多见,男女比例相当,病理类型多为结节硬化型HL。除EB病毒外,人类疱疹病毒-6也可能与HL,发病有关。另外,遗传因素也可能介人,单卵双胎较双卵双胎的发病率高99倍,垂直关系的发病较配偶更为常见
二、病理及免疫学特点
WHO 2001年关于淋巴瘤分类中,将HL,分为结节性淋巴细胞为主型和经典型两类,后者又分为富有淋巴细胞型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞削减型4型。2008年WHO淋巴瘤分类标准沿用了此分类方法。
结节性淋巴细胞为主型HL,是一种单克隆性B细胞肿瘤。镜下受累淋巴结结构消失,肿瘤呈结节状或部分结节状生长,但在少数病例中病变亦可呈弥散状。通常找不到具有诊断意义的RS细胞,而代之以变异型的“爆米花"样细胞,这种细胞有空泡,分叶核,核仁小且没有核仁外晕轮。免疫表型:LCAB细胞相关抗原CD20*.CD45*,但HL相关抗原CD30~.CD5”,背景细胞为淋巴细胞和类上皮样组织细胞。
经典型HL包含4个病理亚型,均可找到特征性RS细胞,免疫表型CD15*、CD30*CD20-/*及CD45。结节硬化型HL,肿瘤细胞至少部分呈结节状形式,结节间有胶原带分隔,弥散和硬化都常见。混合细胞型肿瘤细胞浸润呈弥散性,结节状不明显,缺乏带状硬化。两者的背景细胞除淋巴细胞和组织细胞外;浆细胞和嗜酸细胞也较多见。淋巴细胞削减型肿瘤细胞浸润为弥散性,主要为RS细胞和变异的“肉瘤样"细胞,背景因弥漫性纤维化而少见炎性细胞。富于淋巴细胞型则是在丰富的淋巴细胞浸润的考导下可风曲型的RS细胞。
三、临床表现
局部以浅表淋巴结无痛性肿大为首发症状,其中颈部或锁骨上淋巴结肿大最常见,其次为腋下和腹股沟淋巴结肿大,抗生素治疗后淋巴结可有所缩小,但随后会进行性增大。肿大淋巴结质韧、表面光滑可活动、部分淋巴结可融合成团、甚至可和周围组织粘连固定。少数病人首发症状为深部淋巴结肿大如发生在胸腔和腹腔的淋巴结肿大。发生在胸腔者包括纵隔和肺门,若压迫气管或隆突可引起刺激性咳嗽或呼吸困难;若压迫上腔静脉则可引起上腔静脉综合征。发生在腹腔的肿大淋巴结可引起腹痛或腰背痛,有时可挤压胃肠道引起肠梗阻;若压迫输尿管可引起肾孟积水。HL,淋巴结转移多为“循站式”,而 NHL为“跳跃式”,也可发生远处器官的转移,如肺实质浸润、胃肠道病变和肝脾受累等,但初诊时骨髓受侵者不多,约10%左右。
原因不明的持续发热为另一首发全身症状,占30%~40%,这类病人一般年龄稍大,男性较多,常已有腹膜后淋巴结受累,多伴有盗汗、疲乏及体重下降等。此外局部及全身皮肤瘙痒亦较常见,初始为轻度瘙痒,继之可发生表皮脱落、皮肤增厚,并可因瘙痒加重引起抓痕而发生感染。
结节性淋巴细胞为主型的临床表现特点:年龄分布为单峰,男性发病为主(70%),主要累及外周淋巴结,较少侵犯纵隔、脾和骨,一般无大肿块。确诊时多为」期,B症状少见(20%),起病隐匿,晚期可转化为大B细胞淋巴瘤。
四、诊断和鉴别
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诊断
根据临床表现、影像学和实验室检查,特别是病理检查结果,可以确定诊断。对于可疑恶性淋巴瘤病人,应进行下列检查:
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病理活检
淋巴结病理活检是HL确诊的唯一依据。一般选择受炎症干扰较小部位的淋巴结,如颈部、腋下、锁骨上淋巴结,而颌下与腹股沟淋巴结可因受口腔和下肢慢性感染而引起肿大,尽量不作为首选。对于只有深部淋巴结肿大的病人,建议应用腔镜技术手术取材,经皮穿刺活检因取材不完整且常导致细胞受压变形,致使诊断困难,不予推荐。不论体表或深部淋巴结,尽可能完整切取以利诊断。除组织细胞学和免疫组织化学检测列为常规外,分子和遗传学检测也日益普遍应用。
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实验室检查
除常规实验室检查项目,如血常规、肝肾功能外,血沉、乳酸脱氢酶及 B2-微球蛋白也列为必查项目。其他项目如HIV、HBV、EB病毒检测、免疫功能测定等也尽可能完成。
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骨髓活检
尽管初诊时 HL,病人骨髓受侵的比例不高,但仍列为必查项目,除可判别有无骨髓受侵外,也有利于了解病人的骨髓功能状况,为后续的治疗提供帮助。
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心电图和心功能检查
HL,的病人常接受综合治疗,常用化疗方案中含阿霉素,部分病人需进行纵隔放疗,这些都可能带来心脏的毒副作用,故应常规进行心电图和心功能检查,特别是老年病人或既往有心血管疾病史的病人。
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肺功能检查
HL,病人常用化疗方案中含博来霉素,且部分病人需行纵隔放疗,可能致肺毒性故而治疗前需行肺功能检查,尤其是老年病人,在治疗期间,若病人有呼吸道症状如胸闷、气促、呼吸困难等,需监测肺功能,警惕治疗相关肺损伤。
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影像学检查
目前推荐PET-CT作为HL,病人主要分期检查及复查项目,但需注意,炎症区域PET-CT可能表现为阳性,故而,对于PET阳性部位与临床表现不符时,必要时需临床追踪或病理评估若病人不能行 PET-CT,至少需行颈部、胸腔、腹腔和盆腔诊断性增强CT。B超作为一种无创的检查方法,对于不能接受CT和MRI检查的病人,不失为一种可选用的检查手段。
对于确诊的病人,还应进行有无不良预后因素的评价。不良预后因素的界定,目前主要采用欧洲EORTC和德国CHSG的标准。根据有无影响预后的因素将早期HL分为两大类:预后良好早期HL和预后不良早期HL。
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鉴别诊断
临床上常需与下列疾病相鉴别:
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急慢性淋巴结炎
是一类常见的淋巴结良性病变,多伴有局部或全身性感染性病变。淋巴结肿大多伴有“红、肿、热、痛"等急性期表现,触诊淋巴结常呈梭形并“串珠样"排列,质地较软,活动度好。对于急性淋巴结炎给予抗炎治疗后淋巴结缩小,疼痛消失,而慢性起病者肿大淋巴结可长期存在。淋巴结活检可明确诊断。
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淋巴结结核起病较为缓慢,伴有多个淋巴结肿大,常以颈部肿块为首发症状,可伴有乏力、潮热、盗汗等,且易与周围组织粘连。因此临床诊断较困难,若淋巴结发生干酪样坏死,合并破溃或有窦道形成,PPD实验阳性有助于鉴别。
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淋巴结转移癌
恶性肿瘤常通过累及淋巴结而导致局部或全身淋巴结肿大,肿大淋巴结质地较硬,一般无压痛,可与周围组织粘连或多个肿大淋巴结相互融合。如肿大淋巴结位于颈部且伴有复视、耳鸣、头痛、血涕等症状则应行电子鼻咽镜及鼻咽部MR检查以排除鼻咽癌
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免疫系统
疾病族史,全身症状较明显。如干燥综合征、系统性红斑狼疮、结节病等均可引起全身淋巴结肿大,多伴有家族史,全身症状较明显。
五、分期
Ⅰ期 一个淋巴结区域或淋巴样结构(如脾、胸腺或韦氏环)受侵(Ⅰ期);或一个淋巴结外器官或部位受侵(ⅠE)
Ⅱ期 横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(Ⅱ);或者一个淋巴结外器官/部位局部延续性受侵合并横膈同侧一个或多个区域淋巴结受侵(ⅡE)
Ⅲ期 横膈两侧的淋巴结区域受侵(Ⅲ),可合并局部结外器官或部位受侵(ⅢE);或合并牌受侵(ⅢS);或结外器官和脾受侵(ⅢSE)
Ⅳ期 同时伴有远处一个或多个结外器官广泛受侵
下列定义适用于各期
A 无全身症状
B 有全身症状,定义如下,只要具有其中之一 即认为B症状
1.连续3天不明原因发热超过38°C
2.6个月内不明原因体重减轻>10%
3.盗汗
X 有大肿块直径>10cm
E 连续的结外部位受侵,或淋巴结侵及邻近 器官或组织
S 脾受侵
CS 临床分期
PS 病理分期
六、放射治疗
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固定与定位
病人需在治疗前根据临床分期、有无不良预后因素、放疗目的等确定放疗时机及范围。根据病人放疗部位选择相应体位固定装置,如颈部淋巴结放疗可制作头颈肩膜,腹膜后淋巴结放疗可制作体膜或真空垫等。现常采用CT模拟定位,有条件者可结合PET-CT模拟定位。
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靶区设计与勾画
既往的累及野放疗(imnvolvedfeldradiationterapy,IFRT)是基于解剖标志进行的,如一个颈部淋巴结受累则一侧的颈部淋巴结区都在照射范围之内。这种涵盖邻近的未受累淋巴结的照射方式现在逐渐被更聚焦于受累淋巴结的累及部位放疗(imnvolvedsiteradiationtherapy,ISRT)所取代。接受ISRT的病人化疗前需通过CT/PET-CT/MRI等影像学检查确定化疗前CTV,并为化疗后确定CTV提供影像学基础。治疗计划需要应用CT模拟或图像融合技术。ISRT放疗靶区为最初受累淋巴结和可能受累的结外扩展部位,包括化疗前和(或)手术部位,但不包括化疗后淋巴结肿大消退时的邻近未受累器官(如肺、骨、肌肉或肾)
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放疗剂量
结节性淋巴细胞为主型多为】期,预后良好。」期可单纯淋巴结切除后累及野照射30~36Gy,Ⅱ期及以上同经典型霍奇金淋巴瘤治疗。对于经典型霍奇金淋巴瘤,非巨块型!~Ⅱ期病变病人,若采用ABVD方案化疗,放疗剂量20~30Gy,对于 ESR<50mm/h、无结外病变及仅有一或者两个淋巴结区受累的非巨块型】~Ⅱ,期病变病人,接受 ABVD方案化疗2~4周期后放疗20Gy已足够;非巨块型|~Ⅱ病变,放疗剂量 30Gy。无论分期早晚,对于巨块型病变,联合ABVD方案化疗,放疗剂量30~36Gy;对于化疗后经PET-CT复查Deauville评分3~4分病人,放疗剂量30~45Gy
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放疗计划设计推荐采用3D-CRT或IMRT技术。对于位于纵隔部位的,物理师在设计照射野时应考虑使用“蝴蝶技术”(butterly technique),并使用深吸气憋气技术( deepinspiration breath hold)以更好地保护肺、心脏及乳腺等。
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